1958年に世界保健機関（WHO）総会で「世界天然痘根絶計画」が可決され、根絶計画が始まった。中でも最も天然痘の害がひどいインドでは、天然痘に罹った人々に幸福がもたらされるという宗教上の観念が浸透していたため、根絶が困難とされた。WHOは天然痘患者が発生すると、その発病1ヶ月前から患者に接触した人々を対象として種痘を行い、ウイルスの伝播・拡散を防いで孤立させる事で天然痘の感染拡大を防ぐ方針をとった。これが功を奏し、根絶が困難と思われていたインドで天然痘患者が激減していった。
この方針は他地域でも用いられ、1970年には西アフリカ全域から根絶され、翌1971年に中央アフリカと南米から根絶された。1975年、バングラデシュの3歳女児の患者がアジアで最後の記録となり、アフリカのエチオピアとソマリアが流行地域として残った。
1977年、ソマリアの青年の患者を最後に天然痘患者は報告されておらず、3年を経過した1980年5月8日にWHOは根絶宣言を行った。天然痘ウイルスは現在、アメリカ疾病予防管理センター（CDC）とロシア国立ウィルス学・バイオテクノロジー研究センター（VECTOR）のレベル4施設で厳重に管理されており非公開になっている。天然痘は現在自然界においてウイルス自体存在しないものとされ人類が根絶した感染症として唯一のものである（ソヴィエト連邦崩壊の混乱で、一部が国外に流出したとの説もある）。
日本では、独自の発生は1955年の患者を最後に根絶された（国外から持ち込まれたものでは、1970年代に数例がある[1]）。
WHOによる根絶運動により、1976年以降予防接種が廃止された。
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ただ不幸な事に、1978年、イギリスのバーミンガム大学医学部に勤務する女性が、実験用の天然痘ウィルスに感染して死亡した事例が有る。これは1人の研究者が実験用の天然痘を漏洩させてしまい、女性が感染したものである（漏洩させてしまった研究者は罪の意識で自殺）。これがいわゆるバーミンガム事件である。
現在では天然痘ウイルスのDNA塩基配列も解読されており解析はほぼ終了している。
「種痘」というワクチン接種による予防が極めて有効。感染後でも4日以内であればワクチン接種は有効であるとされている。また化学療法を中心とする対症治療が確立されている。
根絶されたために根絶後に予防接種を受けた人はおらず、また予防接種を受けた人でも免疫の持続期間が一般的に5?10年といわれているため、現在では免疫を持っている人はほとんどない。そのため、生物兵器としてテロに流用された場合に大きな被害を出す危険が指摘されている。
天然痘そのものは根絶宣言が出されたが、類似したウイルスの危険性を指摘する研究者がいる。研究によれば、複数の身近な生物が類似ウイルスの宿主になりうることが示されており、それらが変異すると人類にとって脅威になるかもしれないと警告している[2]。